Elszegényedett nemesi szülők hatodik gyermekeként született az erdélyi Körösön 1784 tavaszán, csak keresztelésének április 4-i dátumát ismerjük. A szegény fiú tizenöt évesen gyalog ment Nagyenyedre, ahol a Bethlen Kollégiumban szolgadiák lett. Már ekkor - kényszerből - azt az aszketikus életmódot folytatta, amelynek később oly nagy hasznát vette: a földön aludt, nem fogyasztott alkoholt, néha még a vizet is megvonta magától. Mire 1815-ben befejezte tanulmányait, már maga is évek óta tanított a kollégiumban.
A magyar nyelv eredete körül akkoriban zajló polémia őt is magával ragadta, s megfogadta: fényt derít a vitatott kérdésekre. Felkészülésként a nagy feladatra az akkor már tizenhárom nyelven író és olvasó Csoma angol ösztöndíjjal a nagy hírű göttingai egyetemen tanult három évig, egy professzora itt hívta fel a figyelmét a török nyelvű ujgurok és a magyarok estleges rokonságára.
Ezután határozta el, hogy felkeresi Ázsiában a magyarok őshazáját. Azt tervezte, hogy Oroszországon át utazik, ezért megtanult néhány szláv nyelvet. A hosszú útnak 1819 novemberében vágott neki gyalog, s tervein módosítva a Balkánon át jutott el Konstantinápolyig. Az ott dúló pestisjárvány miatt hajóval Szíriába ment, innen arab viseletben, egy karavánhoz csatlakozva utazott tovább Moszulba, a Tigris folyón csónakkal Bagdadba, majd innen 1820 októberében Teheránba. A további út veszélyeit felmérve angol pártfogóinál hagyta iratait és végrendeletét.
Körösi Csoma 1821 márciusában immár Szkander bég néven utazott tovább a háborúk dúlta Belső-Ázsia felé. A Hindukus hegyláncon átkelve 1822-ben érkezett Kabulba, majd Kasmír felől eljutott a nyugat-tibeti Ladakh székhelyének számító Lehbe. Tovább akart menni, de meggyőzték, hogy ez már túl nagy veszélyekkel járna. Az idegenre felfigyelt a helyi angol vezetés, először kémnek vélték és elfogták, de aztán meggyőződtek ártatlanságáról. Miután Csoma úgy döntött, hogy megtanulja a tibeti nyelvet, az angol kormánymegbízott, William Moorcroft beajánlotta a helyi uralkodóhoz, aki ajánlólevelet adott neki a zanglai kolostor tudós lámájához.
A következő éveket Kőrösi Csoma Zanglában, a phuktali kolostorban és Kanamban töltötte. Ez idő alatt végigolvasta, kivonatolta és a nyugati világ számára magyarázatokkal látta el a tibeti nyelvű buddhista "Biblia" 325 kötetének 105 ezer lapját, összeállította mintegy 40 ezer szócikkből álló tibeti-angol szótárát, a tibeti nyelvtanról szóló művét, és régi tibeti kéziratokat is vásárolt, amelyeket hazaküldött az Akadémiának. Eredményeiért a londoni Királyi Ázsiai Társaság és a Magyar Tudományos Akadémia is tagjai sorába fogadta.
Tibetet elhagyva 1831 májusában érkezett meg Kalkuttába, ahol a Bengáli Ázsiai Társaság székházában nekilátott művei nyomdai előkészítéséhez, ezek 1834-ben láttak napvilágot, belőlük ötven példányt Csoma hazaküldetett. A következő években Molla Eszkander Csoma a Mulk-i Rúm (Európából való Csoma Sándor írástudó) névre kiállított okmányokkal bejárta Észak-Bengáliát, majd ismét Kalkuttában folytatott tudományos munkát, illetve a Bengáli Ázsia Társaság könyvtárosaként tevékenykedett. 1842 tavaszán újra elindult Lhászába, azonban útközben maláriában megbetegedett - mások szerint aszkéta életmódja gyengítette le -, és április 11-én Dardzsilingben meghalt. Itt temették el a helybéli angol kolónia jelenlétében.
A buddhisták által a "nyugati világ bódhiszattvájaként" (szó szerint Megvilágosodott Lény, aki a jövőben Buddhává válik) tisztelt Kőrösi Csoma munkássága felbecsülhetetlen értékű a keleti nyelvek és kultúrák megismerése során. Sírja fölé 1845-ben a brit Ázsiai Társaság emelt emlékoszlopot, majd az MTA is emléktáblát helyezett el. Alakja szerepel Jókai ...És mégis mozog a Föld című regényében, szülőfaluja 1902 óta a Csomakörös nevet viseli. Halálának 125. évfordulója alkalmából a Magyar Földrajzi Társaság Kőrösi Csoma Sándor-emlékérmet alapított, amelyet négyévente ítélnek oda. Szemző Tibor Az élet vendége - Csoma legendárium címmel dokumentumfilmet készített pár éve a neves kelet- és őshazakutató tibetológus életéről.